Eerste malariavaccin een belangrijke mijlpaal, ondanks hindernissen
Door Kaitlin Sullivan
2 december 2021 — De parasiet die malaria veroorzaakt kan iemand binnen 24 uur na het verschijnen van de symptomen doden. De symptomen zijn griepachtig, zoals koorts, hoofdpijn en rillingen. Het begint allemaal met een microscopische prik.
Wanneer een met malaria besmette mug haar naaldachtige bek door de menselijke huid steekt, laat ze onvolgroeide vormen van de parasieten, sporozoieten genaamd, los in de bloedbaan van de persoon. Van daaruit reizen ze naar de lever en vervolgens naar de rode bloedcellen. De geïnfecteerde cellen barsten, waarbij miljoenen dochterparasieten, merozoieten genaamd, vrijkomen die andere rode bloedcellen infecteren. De cyclus gaat door totdat de parasieten worden gedood – en dat wordt steeds moeilijker.
Tijdens de eerste 15 jaar van deze eeuw hebben de wereldwijde inspanningen om malaria terug te dringen het aantal gevallen met 40% verminderd en het aantal doden met meer dan 60%. Maar in 2015 stagneerde die vooruitgang. Sindsdien stijgt malaria stilletjes nadat het aantal gevallen al meer dan tien jaar gestaag afneemt.
Wetenschappers weten dat de parasieten die malaria veroorzaken geëvolueerd zijn om geneesmiddelen te weerstaan zolang we ze al hebben. Deze mutaties doken in het verleden eerst op in Zuidoost-Azië in de Grote Mekong Delta, en verspreidden zich van daaruit naar Afrika, elders in Azië en Zuid-Amerika – maar deze keer is het anders.
Eind 2019 kondigden wetenschappers in Rwanda aan dat ze redenen hadden om aan te nemen dat F. plasmodium – veruit de meest voorkomende van de vijf malariaparasieten, en de meest dodelijke – langs de noordelijke grens van het land met Oeganda aan het muteren was om artemisinine te weerstaan, een van de twee partnergeneesmiddelen die in combinatie worden gebruikt om malaria te behandelen. Deze resistentie zet het andere medicijn onder druk om de parasieten zelf uit te roeien.
Zodra je het partnergeneesmiddel verliest, mislukt de behandeling, aldus David A. Fidock, PhD, hoogleraar microbiologie en immunologie aan de Columbia University in New York City.
In oktober van dit jaar keurde de Wereldgezondheidsorganisatie het allereerste malariavaccin goed, het op eiwitten gebaseerde RTS,S/AS01. Het vaccin met vier doses, dat voortkomt uit de baanbrekende COVID-19-preventie, is een belangrijke mijlpaal waar wetenschappers tientallen jaren nauwgezet naartoe hebben gewerkt.
Maar deskundigen zeggen dat het vaccin alleen nog niet genoeg is om malaria-infecties te stoppen.
Het vaccin kan een nieuwe impuls geven aan het terugdringen van de ziekte, maar het kan de geneesmiddelen niet vervangen, omdat het niet effectief genoeg is, zegt Fidock.
Eerste vaccin
Het feit dat malaria wordt veroorzaakt door parasieten, en niet door een bacterie of een virus, is de reden waarom het zo moeilijk is een vaccin ertegen te ontwikkelen.
De P. falciparum parasiet heeft ongeveer 5.300 genen die hij kan gebruiken om alles te ontwijken wat de gastheer hem voorschotelt, zegt Dyann Wirth, PhD, een professor in immunologie en infectieziekten aan de Harvard T.H. Chan School of Public Health.
Ter vergelijking: de grootste virussen hebben er ongeveer 200. SARS-CoV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt, heeft er slechts 11.?
Het nieuwe malariavaccin zal het meest effectief zijn wanneer het samen met bestaande preventiemethoden wordt gebruikt, waaronder muskietennetten, chemische insecticiden en de eerstelijns artemisinine-combinatiebehandeling (ACT). De dreiging van resistentie blijft bestaan.
Net zoals het virus dat COVID veroorzaakt, is gemuteerd, doen de parasieten dat ook. Het zijn levende elementen die ook willen overleven, en de enige manier om te overleven is te muteren, zegt Pascal Ringwald, MD, die leiding geeft aan de afdeling Drug Resistance and Containment van de Wereldgezondheidsorganisatie Global Malaria Programs.?
Parasieten moeten ook worden aangepakt in verschillende stadia van hun levenscyclus, waarbij twee gastheren betrokken zijn: de mug en de geïnfecteerde mens. Aanvallen in verschillende stadia van hun levenscyclus lijkt de sleutel tot effectieve vaccinbehandelingen.
Je kunt niet afhankelijk zijn van één vaccin, maar je kunt meerdere vaccins gebruiken om verschillende levensstadia van de parasiet aan te pakken. Dus als je een parasiet hebt die in één stadium resistent is tegen een vaccin, kun je hem in een ander stadium aanpakken, zegt Solomon Conteh, moleculair viroloog bij het National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Het RTS,S-vaccin pakt de parasieten aan voordat ze de lever kunnen infecteren, maar dit is slechts één stadium van de complexe levenscyclus van de parasiet.
Een schadelijke erfenis
Dan is er nog het feit dat mensen en muggen, en dus ook malariaparasieten, al zo lang als onze soort bestaat, samen geëvolueerd zijn — zo nauw dat de parasieten een afdruk hebben achtergelaten op het menselijk genoom. Genetische variaties die de rode bloedcellen beïnvloeden, met name sikkelcelanemie, zijn waarschijnlijk het resultaat van malaria?
Deze eigenschappen werden waarschijnlijk geselecteerd door de malariaparasiet door het doden van mensen die deze mutaties niet droegen. Dit is een krachtige evolutionaire kracht, zowel de parasiet op de mens als de mens op de parasiet, en wij proberen nu in het midden van dat evolutionaire proces te stappen, aldus Wirth.
Het verstoren van de evolutionaire relatie tussen mens en malaria wordt verder bemoeilijkt door de ongekende resistentie tegen geneesmiddelen. Hoewel sommige varianten op natuurlijke wijze zijn ontstaan, is de evolutie van de parasiet grotendeels het resultaat van het feit dat de mens beter is geworden in het ontwijken ervan.
Dit ingrijpen creëert een extreme druk waarbij alleen de parasieten die geëvolueerd zijn om de behandeling te ontwijken kunnen overleven, aldus Wirth. De parasiet heeft veel inherente variatie, die vooral voortkomt uit het ontsnappen aan de menselijke immuunrespons. Als we een vaccin ontwerpen, moeten we die neiging om zich aan de behandeling te onttrekken overwinnen.
Een in augustus gepubliceerde studie bevestigde wat onderzoekers in 2019 al dachten. Er is bewijs van vertraagde opruiming van malariaparasieten in Rwanda, wat betekent dat een geneesmiddel niet meteen effectief is in het verminderen van het aantal parasieten dat het lichaam heeft geïnfecteerd — een teken van gedeeltelijke resistentie tegen de ACT met twee geneesmiddelen. Het is het eerste gedocumenteerde bewijs van artemisinineresistentie in Afrika, waar ongeveer 94% van de malariagevallen voorkomen.
De alarmlichten gaan zeker aan in Afrika omdat we een precedent hebben in Azië. We weten dat geneesmiddelenresistentie in de regio van de Greater Mekong Delta meerdere geneesmiddelen die bij ACT worden gebruikt onbruikbaar heeft gemaakt, zegt Fidock. Het eerste middel faalde en omdat het niet zo snel werkte, waren er meer parasieten voor het partnergeneesmiddel om te bestrijden en meer mogelijkheden voor de parasieten om te muteren. Als het partner medicijn faalt, faalt de behandeling. Dan krijgen we een aanzienlijke piek in sterfgevallen.
Moving Target
Tot nu toe is resistentie tegen malariamedicijnen het eerst opgedoken in het Grote Mekong-gebied, dat delen van Cambodja, Laos, Myanmar, Thailand, Vietnam en de zuidelijke provincie Yunnan in China omvat. Wetenschappers hebben dit begrepen en hielden de regio zorgvuldig in de gaten of er een spoor van geneesmiddelenresistentie opdook. Als die zich voordeed, was de strategie om een firewall van insecticide, muskietennetten en agressieve behandeling op te bouwen die ervoor zorgde dat de parasiet niet uit het gebied kon ontsnappen. Soms gebeurde dat toch en droeg een mens de parasiet over naar andere continenten, waaronder Afrika.
Maar voor het eerst is dat niet het geval. Deze mutatie is niet terug te voeren op Azië, de enige andere plaats ter wereld waar ACT-resistentie bestaat. Dit betekent dat de parasieten voor het eerst onafhankelijk van elkaar zijn gemuteerd om de behandeling te weerstaan.
Het feit dat artemisinineresistentie onafhankelijk is ontstaan is iets geheel nieuws; het maakt het moeilijker om het in te dammen, zegt Ringwald. Stel je een brand voor. Als er één bos brandt, is het makkelijker onder controle te krijgen, maar als er vijf verschillende bossen tegelijk branden, wordt het veel ingewikkelder.
Volgens Fidock is het aantal malariadoden in Senegal vertienvoudigd toen het dominante malariamedicijn chloroquine in West-Afrika begon te falen, en hij verwacht dat de resistentie tegen ACT zich uiteindelijk over het hele continent zal verspreiden, waardoor nieuwe behandelingen belangrijker worden dan ooit.
Opkomende vaccins, hoewel moeilijk vast te stellen, bieden een ander middel dat de druk van gecombineerde behandelingsmedicijnen zou kunnen wegnemen als één partner faalt.
Een heropleving van de belangstelling voor de ontwikkeling van een vaccin tegen malaria is een ongelooflijk belangrijk stuk van de puzzel van de behandeling en preventie van malaria, zegt Fidock. In de komende jaren kunnen we volgens hem meer baanbrekende ontwikkelingen verwachten, maar de uitdaging blijft ingewikkeld en zal waarschijnlijk nog steeds een meervoudige aanpak vereisen.
Veelbelovende toekomst
De meeste mensen in gebieden waar malaria veel voorkomt ontwikkelen een zekere mate van immuniteit voor de ziekte tegen de tijd dat zij de adolescentie bereiken. Daarom werd het RTS,S vaccin, dat in delen van Afrika beschikbaar komt, ontwikkeld voor kinderen van 5 jaar en jonger. Maar een volledige dosis van het vaccin is nog steeds maar 30% effectief tegen de dood. Deskundigen noemen het een hulpmiddel tegen malaria, dat het beste samen met andere verdedigingsmiddelen kan worden gebruikt.
Het vaccin is niet 100% effectief, dus je hebt nog steeds mensen die ziek worden, en die behandel je met een geneesmiddel, en dat geneesmiddel is een combinatietherapie op basis van artemisinine, zegt Conteh, die deel uitmaakt van een team dat werkt aan een vaccin dat zich richt op een andere fase in de levenscyclus van de parasiet dan het RTS,S-vaccin. De twee zouden samen kunnen worden gebruikt, maar de proeven zijn nog gaande.
Toekomstige vaccins zullen ook het zeefeffect moeten aanpakken, waarbij parasieten die er voor het immuunsysteem anders uitzien door de bescherming heen kunnen glippen.
Het is niet anders dan wat we hebben gezien met het coronavirus. Het is zeer effectief tegen de originele versie, en minder effectief tegen de Delta variant, zegt Wirth. We verwachten dat dit ook kan gebeuren met malaria vaccins.
Meerdere allelen — of versies van een gen — zouden het antwoord kunnen zijn.
Het pneumokokkenvaccin bevat wel 24 verschillende antigeentypes om te beschermen tegen alle verschillende stammen. Het is niet ongewoon om vaccins op meerdere manieren aan te pakken, en dat zou gebruikt kunnen worden om een malariavaccin te maken dat tegen veel verschillende mutaties beschermt, aldus Wirth.
Ondanks zijn tekortkomingen is het RTS,S-vaccin de eerste grote stap om uit te zoeken welke soorten vaccins in de toekomst het beste zullen werken. Wirth zegt dat de mRNA-technologie die tijdens het streven naar een COVID-19-vaccin is ontwikkeld, nieuwe deuren zal openen voor vaccins tegen andere ziekten, waaronder malaria.
Muggen zijn al duizenden jaren samen met de mens geëvolueerd; ze zijn zeer aangepast aan de menselijke stofwisseling. Ik denk dat het naïef is te denken dat we met een wondermiddel zullen komen, maar we kunnen betere vaccins maken, zegt ze.
