Kunnen medicijnen het ontstaan van type 2 diabetes voorkomen? TZD's zijn veelbelovend, maar ze hebben ook nadelen.
De traditionele medische benadering van diabetes bestaat erin de ziekte te behandelen nadat de diagnose is gesteld. Omdat er geen genezing is, ligt de nadruk op het zo normaal mogelijk houden van de bloedsuikerspiegel - meestal door lichaamsbeweging en gewichtsverlies in combinatie met medicatie - en het aanpakken van complicaties wanneer deze zich voordoen. Maar hoewel dit soort behandeling mensen met diabetes in staat kan stellen een volwaardig en relatief normaal leven te leiden, pakt het de onderliggende oorzaken van de ziekte niet aan.
Thomas Buchanan, MD, professor in de geneeskunde aan de Universiteit van Zuid-Californië, is van mening dat dit precies de reden is waarom de behandeling van diabetes in een andere richting moet worden gestuurd.
"Buchanan, die ook directeur is van het klinisch onderzoekscentrum aan de Keck School of Medicine, zegt: "Normaal gesproken ligt bij de behandeling van diabetes de nadruk op de bloedsuikerspiegel. "Maar mensen denken niet genoeg na over de werkelijke ziekte die het probleem veroorzaakt."
Om dit probleem aan te pakken, leidde Buchanan de Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRIPOD) studie, die vrouwen met een risico op het ontwikkelen van type 2 diabetes behandelde met een klasse van geneesmiddelen genaamd glitazones of thiazolidinediones, of meer algemeen, TZDs. De resultaten waren dramatisch: De medicijnen bleken effectief te zijn in het voorkomen van het ontstaan van de ziekte.
Gezien het feit dat een epidemie van type 2 diabetes in het verschiet ligt - voornamelijk als gevolg van de toenemende mate van overgewicht in de VS en de rest van de wereld - is het voorkomen van diabetes een dringende prioriteit voor de volksgezondheid. TZD's zouden een deel van de oplossing kunnen zijn.
TZDs en de TRIPOD Studie
In tegenstelling tot sommige geneesmiddelen die worden gebruikt om diabetes te behandelen, ligt de belangrijkste kracht van TZDs als behandeling niet in hun vermogen om direct de insulineproductie te stimuleren of glucoseniveaus te verlagen. In plaats daarvan werken TZD's op een ander niveau door in te werken op de bètacellen in de alvleesklier.
Om ervoor te zorgen dat het lichaam de bloedglucose als energie kan gebruiken, scheiden de bètacellen het hormoon insuline af. Wanneer insuline door het lichaam circuleert, hecht het zich aan individuele cellen; zodra de insuline is gehecht, wordt de cel ontvankelijk voor glucose en neemt deze op, waardoor het zichzelf van energie voorziet. Bij veel mensen die type 2-diabetes ontwikkelen, wordt het lichaam minder gevoelig voor insuline - een aandoening die insulineresistentie wordt genoemd - waardoor de opname van glucose uit de bloedbaan wordt bemoeilijkt.
De pancreascellen reageren door meer insuline te produceren om deze resistentie te compenseren. Hoewel de bètacellen in staat zijn voldoende insuline te produceren om de bloedglucose een tijdlang op een normaal niveau te houden, kan de verhoogde insulineproductie uiteindelijk zijn tol eisen. De bètacellen kunnen verzwakken en hun vermogen om insuline te produceren zal afnemen, waardoor een insulinetekort ontstaat. Het lichaam is dan minder goed in staat bloedsuiker te verwerken, de bloedsuikerspiegel stijgt en type 2 diabetes kan het gevolg zijn. Naar schatting 70 tot 80 miljoen Amerikanen hebben het insulineresistentiesyndroom en 17 miljoen hebben diabetes type 2.
Buchanan gelooft dat TZD's zouden kunnen voorkomen dat bètacellen overbelast raken en slijten. Door dit te voorkomen zou de insulineresistentie niet verergeren en bij uitbreiding de ontwikkeling van type 2 diabetes kunnen worden gestopt.
In de TRIPOD studie werden 235 Latijns-Amerikaanse vrouwen die eerder zwangerschapsdiabetes hadden gehad - diabetes die zich ontwikkelt tijdens de zwangerschap - en een hoog risico liepen om type 2 diabetes te ontwikkelen, behandeld met de TZD Rezulin (troglitazone), en vervolgens met een andere TZD, Actos. Buchanan en zijn collega's ontdekten dat de TZD's de bètacelfunctie stabiliseerden en leidden tot een vermindering van diabetes met 55% in vergelijking met een placebogroep. Opvallend genoeg leken de voordelen van de medicijnen zelfs aan te houden nadat het gebruik was gestopt.
"Dat was een van de meest opvallende resultaten," vertelt Buchanan aan dokter. "We ontdekten dat bij mensen die geen diabetes hadden, het preventieve effect van het medicijn aanhield acht maanden nadat het was gestopt."
De technische details: Hoe TZDs werken
Het exacte mechanisme van hoe TZDs de beta-cel functie verbeteren is nog niet helemaal bekend. De meest geaccepteerde theorie is dat TZD's een receptor activeren die veel voorkomt in vetcellen, de nucleaire peroxisomale proliferator-geactiveerde receptoren-gamma, of PPAR-gamma genaamd. Deze receptoren beïnvloeden de wijze waarop glucose en vetten worden gemetaboliseerd, en zodra zij geactiveerd zijn, wordt de opname of absorptie van vetcellen verhoogd; dit stimuleert ook het metabolisme van glucose en vermindert de productie van nieuwe glucose door de lever.
Wat bijzonder interessant is, is dat TZD's in feite de totale hoeveelheid vet bij een persoon kunnen doen toenemen, maar ze lijken een herverdeling van vet te veroorzaken op een manier die de insulinegevoeligheid kan helpen verhogen. Visceraal vet - vet rond de organen in de buik - lijkt in verband te staan met de ontwikkeling van insulineresistentie, terwijl subcutaan vet - vet onder de huid in andere delen van het lichaam - dat niet is. TZD's lijken de hoeveelheid visceraal vet te verminderen en de hoeveelheid onderhuids vet te verhogen.
Andere voordelen
Niet gerelateerd aan de effecten op beta cellen, kunnen TZDs de cardiovasculaire risico's van diabetes verlagen. Gezien het feit dat hartproblemen en beroertes tot de meest dodelijke complicaties van diabetes behoren, kan dit een belangrijk effect van de medicijnen blijken.
Hoewel TZD's ook het vermogen hebben om glucose te verlagen, is hun vermogen om dit te doen bescheiden in vergelijking met andere medicijnen.
"TZD's zijn niet erg krachtig als ze als monotherapie worden gebruikt," zegt David Nathan, directeur van het diabetescentrum van het Massachusetts General Hospital en professor in de geneeskunde aan de Harvard Medical School. "In feite zijn ze aanzienlijk minder krachtig dan de sulfonylureumderivaten of metformine [standaard diabetes medicijnen]." Nathan vertelt dokter dat het grootste voordeel kan komen door TZD's te combineren met andere medicijnen, hoewel hij waarschuwt dat de resultaten van het doen van dat nog niet volledig zijn begrepen.
Een ander mogelijk belangrijk voordeel van TZD's is dat ze het gehalte aan vrije vetzuren in de bloedbaan lijken te verlagen, een nieuw aandachtspunt voor diabetici vanwege hun verband met diabetische complicaties. "Ik denk dat dit een belangrijk aspect is van TZD's," zegt Paul Jellinger, MD, voormalig voorzitter van de American Association of Clinical Endocrinologists. "Het is een van de duidelijke voordelen van TZD's die nog niet algemeen wordt gewaardeerd."
Een nieuwe richting?
Mede op basis van de resultaten van de TRIPOD studie, vindt Buchanan dat de nadruk van de diabetesbehandeling verlegd moet worden.
"In principe behandelen we nu mensen van wie de glucosespiegels al hoog genoeg zijn om complicaties op de lange termijn te veroorzaken en proberen we hun niveaus te verlagen," zegt hij. "Maar tegen de tijd dat iemand het punt van diabetes heeft bereikt, hebben ze waarschijnlijk ongeveer 80% van hun bètacelfunctie verloren. Iemand met alleen een verminderde glucosetolerantie [een aspect van pre-diabetes] heeft al ongeveer 50% van zijn bètacelfunctie verloren."
Buchanan wil dat diabetici en artsen het verschil beter begrijpen tussen de manifestaties van de ziekte - verhoogde glucosespiegels - en het verlies van de bètacel functie dat de oorzaak kan zijn.
"Het huidige paradigma van diabetesbehandeling is gericht op de sprint - wat je glucosewaarden zijn - in plaats van de marathon, die is hoe de ziekte zich ontwikkelt," zegt hij.
Andere deskundigen waarschuwen er echter voor dat de resultaten van de TRIPOD studie en de effectiviteit en veiligheid van TZDs nog bevestigd moeten worden.
"TZD's zijn een ongelooflijk belangrijke toevoeging aan ons instrumentarium," zegt Fran Kaufman, voorzitter van de American Diabetes Association en afdelingshoofd endocrinologie in het Children's Hospital Los Angeles. Maar ze waarschuwt dat er meer studies moeten worden gedaan. "Of andere studies een vergelijkbaar robuust effect van TZD's zullen aantonen [als de TRIPOD studie deed] is iets wat we gewoon niet weten."
De risico's en de kosten
Er zijn potentiële gevaren aan TZDs. Dit kwam het duidelijkst naar voren in 2000, toen de Food and Drug Administration de fabrikant van Rezulin verzocht het middel uit de handel te nemen na meldingen van ernstige en soms fatale leververgiftiging. De twee andere TZD's die momenteel beschikbaar zijn, Actos en Avandia, hebben niet dezelfde risico's laten zien en andere TZD's bevinden zich momenteel in verschillende stadia van ontwikkeling. De FDA beveelt echter nog steeds aan dat de leverfunctie van mensen die TZD's gebruiken regelmatig wordt getest.
De problemen met Rezulin illustreren de risico's van het gebruik van elk nieuw ontwikkeld medicijn. "Zoals bij elk medicijn dat nog maar kort wordt gebruikt, weten we gewoon niet wat de langetermijnrisico's van TZD's kunnen zijn," zegt Buchanan.
Zoals opgemerkt, zijn TZDs ook in verband gebracht met gewichtstoename. Hoewel het extra vet onderhuids kan zijn, en dus niet zo gevaarlijk als visceraal vet, zijn de lange termijn effecten van de gewichtstoename niet bekend; sommige patiënten komen zo veel aan dat de behandeling moet worden gestopt. Studies hebben ook een verhoging van het risico op oedeem aangetoond - de ophoping van vocht in weefsel - als gevolg van het gebruik van TZD.
Er zijn meldingen van andere potentiële problemen, en een onderzoek onder patiënten die TZD's gebruiken wees uit dat het risico op congestief hartfalen zelfs toenam, in tegenstelling tot studies die de cardio-beschermende eigenschappen van de medicijnen aantoonden.
Ten slotte kunnen de financiële kosten van TZD's hun nut in de weg staan; ze zijn aanzienlijk duurder dan andere geneesmiddelen die worden gebruikt om diabetes te behandelen. Terwijl Kaufman hoopt dat de prijzen zullen dalen naarmate er meer TZD's op de markt komen, vreest Buchanan dat dit pas zal gebeuren wanneer de patenten op bepaalde TZD's aflopen.
Wie heeft er TZDs nodig?
Gezien de mogelijke voordelen van TZDs, kun je je afvragen of je ze zelf wel moet gebruiken. Ze zijn niet in alle gevallen geschikt, en veel van hun voordelen moeten bevestigd worden.
Zo worden TZD's, ondanks de belofte van de TRIPOD-studie, niet aanbevolen voor de behandeling van pre-diabetes. "Ik krijg vaak de vraag of je iedereen met een insulineresistentiesyndroom met een TZD moet behandelen," zegt Buchanan, "en het antwoord is nee." Buchanan merkt op dat insulineresistentie echt wordt gekenmerkt door een cluster van dingen, en de behandeling moet worden gebaseerd op de symptomen die een individu heeft.
Het is ook van cruciaal belang om te weten dat andere studies, zoals het Diabetes Preventie Programma (DPP), de effectiviteit van gedragsinterventies hebben aangetoond -- zoals regelmatige lichaamsbeweging en gewichtsverlies -- bij het vertragen of voorkomen van de voortgang van pre-diabetes naar type 2 diabetes. Afhankelijk van uw geval kunnen veranderingen in uw dieet en meer lichaamsbeweging het beste medicijn zijn.
Voorlopig worden artsen over het algemeen geadviseerd om TZD's voorzichtig te gebruiken vanwege de mogelijke risico's. Maar de gunstige effecten van TZD's wijzen op een mogelijke toekomst bij de behandeling van diabetes.
"Ik denk dat als er niets anders is, TRIPOD heeft aangetoond dat door ons te richten op het verlichten van de stress op bètacellen, we de voortgang van IGT en type 2 diabetes kunnen vertragen," zegt Buchanan. "We kunnen het proces stabiliseren."
