Met behulp van krachtige nieuwe technologieën voor het screenen van geneesmiddelen identificeren onderzoekers tientallen, misschien wel honderden mogelijke doelwitten voor geneesmiddelen gericht op het voorkomen, behandelen of vertragen van de progressie van de ziekte van Alzheimer (AD).
Nieuwe ideeën over de behandeling van Alzheimer
De huidige therapieën zijn de triomf van hoop over ervaring.
Door Neil Osterweil Medisch Gerecenseerd door Brunilda Nazario, MD Van de dokter Archief
Met behulp van krachtige nieuwe technologieën voor het screenen van geneesmiddelen identificeren onderzoekers tientallen, misschien wel honderden mogelijke doelwitten voor geneesmiddelen gericht op het voorkomen, behandelen of vertragen van de progressie van de ziekte van Alzheimer (AD). Veel van deze stoffen blijken te werken bij dieren met dementie van het Alzheimer-type -- goed nieuws voor kleine harige wezentjes.
Maar voor de naar schatting 25 miljoen mensen wereldwijd met de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie en de miljoenen mensen die voor hen zorgen, varieert het nieuws over medicijnen tegen de ziekte van Alzheimer -- nadat het eerste enthousiasme is weggeëbd -- van weinig veelbelovend tot ontmoedigend.
Misschien geeft het aan hoe moeilijk het probleem is dat een van de grootste krantenkoppen van de 9e Internationale Conferentie over de ziekte van Alzheimer en verwante aandoeningen in Philadelphia afkomstig was van een klinische proef met het geneesmiddel Aricept. Het geneesmiddel lijkt het begin van de ziekte van Alzheimer bij mensen met lichte cognitieve stoornissen met zes tot misschien 18 maanden te vertragen, aldus onderzoeker Ronald Petersen, MD, PhD, van de Mayo Clinic in Rochester, Minn. Lichte cognitieve stoornissen lijken de weg te bereiden voor de ontwikkeling van Alzheimer dementie.
Er is geen geneesmiddel voor de ziekte van Alzheimer. De geneesmiddelen die worden gebruikt om de ziekte te behandelen, werken om de progressie van de symptomen te vertragen. Aricept voorkomt de afbraak van acetylcholine, een chemische stof die door de hersenen wordt gebruikt voor geheugen en denken. Maar studies hebben aangetoond dat de voordelen van deze behandeling van korte duur zijn; na 18 maanden vertoonden de patiënten die Aricept kregen dezelfde snelheid van progressie naar de ziekte van Alzheimer als de patiënten die een placebo kregen.
Aricept is een van de vele geneesmiddelen die worden gebruikt om de ziekte van Alzheimer te behandelen. Het en medicijnen zoals Reminyl en Exelon worden cholinesterase inhibitors genoemd. In verschillende studies hebben deze medicijnen kleine tot bescheiden verbeteringen in geheugen en denkvermogen aangetoond bij mensen met AD.
In april 2005 werd het etiket van Reminyl aangepast met informatie over het overlijden van 13 oudere patiënten die het middel gebruikten tijdens een studie. De sterfgevallen waren te wijten aan verschillende oorzaken, waaronder hartaanval en beroerte.
Een andere groep geneesmiddelen, NMDA-receptorantagonisten genaamd, hebben ook geringe verbeteringen in de mentale functie aangetoond bij patiënten met matige tot ernstige AD. Deze geneesmiddelen werken door het controleren van de niveaus van een andere chemische stof die betrokken is bij het verwerken en ophalen van informatie.
Namenda is het enige geneesmiddel in deze klasse dat is goedgekeurd voor de behandeling van matige tot ernstige AD. Een onlangs gepubliceerde studie toonde aan dat Namenda in combinatie met Aricept mensen met matige tot ernstige Alzheimer in staat stelde beter te presteren bij dagelijkse activiteiten zoals verzorging, alleen gelaten worden en toiletgebruik. Mensen die de combinatie van geneesmiddelen kregen, hadden ook een vermindering van gedragsstoornissen zoals agitatie en psychiatrische symptomen, die tot de meest voorkomende oorzaken van verpleeghuisopname bij AD-patiënten behoren. Onderzoeken die op de huidige bijeenkomst werden gepresenteerd suggereren ook dat het medicijn veilig en effectief is bij het verbeteren van mentale vaardigheden en dagelijks functioneren.
Nieuwe benaderingen nodig
Er zijn slechts vijf medicijnen goedgekeurd door de FDA specifiek voor de behandeling van AD, en slechts vier worden op grote schaal gebruikt (het vijfde, Cognex, heeft ernstige bijwerkingen en is grotendeels uit gebruik genomen). Maar omdat ze werken op de symptomen van Alzheimer - geheugenverlies, verwarring, agitatie - in plaats van op de eigenlijke pathologie die de symptomen veroorzaakt, kunnen deze medicijnen een geval zijn van te weinig, te laat.
"Iedereen heeft het gevoel dat we snel iets aan deze ziekte moeten doen. Het aantal mensen dat erdoor getroffen zal worden is zo groot, dat we weten wat voor verschil het zou kunnen maken als we de ziekte zelfs maar met vijf jaar zouden kunnen uitstellen. En we weten ook dat het lang duurt voordat de ziekte zich in de hersenen ontwikkelt, dus hoe eerder we ingrijpen, hoe beter," zegt Marilyn Albert, PhD, directeur van de afdeling cognitieve neurowetenschappen van de afdeling neurologie van de Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore.
De eerste hersenveranderingen van de ziekte van Alzheimer kunnen al optreden 10 tot 20 jaar voordat de eerste symptomen van de ziekte verschijnen, vertelt Bengt Winbald, MD, PhD, hoogleraar ouderengeneeskunde en hoofdarts aan het Karolinska University Hospital en Karolinska Institute in Stockholm, Zweden.
Tot voor kort waren deze veranderingen te klein of te subtiel om gemakkelijk te detecteren, waardoor het uiterst moeilijk was om mensen te identificeren die baat zouden kunnen hebben bij vroegtijdige interventie.
Maar daar lijkt verandering in te komen. Een belangrijk thema op de Alzheimer conferentie van dit jaar is de vooruitgang op het gebied van beeldvorming van de hersenen die het mogelijk kan maken AD in een vroeg stadium op te sporen en te diagnosticeren, wat kan leiden tot de ontwikkeling van geneesmiddelen en andere behandelingsstrategieën die de progressie van de ziekte kunnen stoppen of op zijn minst vertragen.
Plaque-aanvallen en verwarde webben
Een van de meest intrigerende strategieën die op de conferentie van dit jaar werden besproken, zijn geneesmiddelen of vaccins die gericht zijn op het verwijderen van afzettingen van een abnormale vorm van een eiwit dat zich ophoopt in de hersenen van mensen die aan de ziekte van Alzheimer lijden. Het eiwit, bekend als beta amyloid, vormt klonters of "plaques" en is een kenmerk van de ziekte van Alzheimer.
Van één experimenteel geneesmiddel, Alzhemed genaamd, is in dier- en mensenstudies aangetoond dat het aanzienlijke hoeveelheden bèta-amyloïde afzettingen uit de hersenen verwijdert. Een soortgelijk geneesmiddel, alleen bekend onder de naam LY450139, heeft bij mensen soortgelijke effecten aangetoond.
Verschillende bedrijven werken ook aan vaccins die het lichaam kunnen stimuleren om antilichamen te maken die beta-amyloïde afzettingen aanvallen en oplossen. Andere experimentele geneesmiddelen en vaccins zijn gericht op de behandeling van een andere vermoedelijke oorzaak van AD, een ander eiwit bekend als tau, dat normaal dient als een bouwsteen van zenuwen. In de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer in een vergevorderd stadium kunnen in de hersencellen strengen van gedraaide tau-eiwitten worden aangetroffen, die fibrillaire klitten worden genoemd.
Maar of beta amyloid en tau de oorzaak zijn van de ziekte van Alzheimer of een gevolg ervan, is nog onduidelijk.
"Het is duidelijk dat bèta-amyloïd en tau pathologie deel uitmaken van de ziekte. De vraag is op welk moment in de cascade van gebeurtenissen deze dingen in beeld komen," vertelt Alzheimer-onderzoekspionier Zaven Khatchaturian, PhD, aan Arts.
Khatchaturian, die een adviseur is voor andere Alzheimer onderzoekers, leidde vroeger het Bureau voor Onderzoek naar de Ziekte van Alzheimer bij het National Institute on Aging. Hij zegt dat het weliswaar bemoedigend is dat anti-amyloïde therapieën de eerste hobbel - veiligheid bij mensen - hebben genomen, maar dat het nog onduidelijk is of deze therapieën een positief effect zullen hebben op de ziekte zelf.
Khatchaturian zegt dat in plaats van het aanvallen van de late stadia van de ziekte, het misschien mogelijk is om in een eerder stadium in te grijpen, voordat het normale eiwit in de hersenen, bekend als amyloïd precursor proteïne (APP), wordt omgezet in de abnormale vorm van beta amyloïd.
"APP is een zeer belangrijk eiwit in cel-naar-cel communicatie. Het bestaat al sinds de fruitvlieg, en er zijn verschillende versies van, maar we hebben geen idee over de functie ervan. Een doelwit kan zijn dat we naar het verkeerde eind van het verhaal kijken, dat het echte verhaal misschien wel voor de breuk ligt," zegt Khatchaturian.
Kunnen stamcellen het tij van AD keren?
Hoewel menselijke embryonale stamcellen veelbelovend zijn voor vele neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson, Huntington chorea, ruggenmergletsels en andere aandoeningen, maken de complexiteit van de ziekte van Alzheimer en de moeilijkheid om stamcellen af te leveren in de aangetaste delen van de hersenen, hen onpraktisch voor wijdverbreid gebruik.
"Hoewel stamcellen veelbelovend zijn voor andere ziekten, is het niet erg waarschijnlijk dat ze voor de ziekte van Alzheimer zullen worden gebruikt, omdat stamcelvervanging in klinisch onderzoek wordt toegepast door stamcellen chirurgisch te implanteren in delen van de hersenen waar degeneratie is opgetreden, en dat is vrij lokaal in termen van de ziekte van Parkinson en Huntington, maar voor de hele hersenschors heb je het over het maken van tientallen kleine gaatjes in de schedel," zegt Sam Gandy, MD, PhD, directeur van het Farber Instituut voor Neurowetenschappen aan de Thomas Jefferson Universiteit in Philadelphia.
"Er is een vrij nieuw gebied dat zich richt op de identificatie van stamcellen die nog steeds aanwezig zijn in de volwassen hersenen en waarvan niet werd gedacht dat ze er waren," vertelt Gandy aan dokter. "Het is denkbaar dat als er genoeg van zijn of je kunt ze leveren, en als ze genoeg delingspotentieel hebben, je ze kunt stimuleren om de stervende zenuwcellen in hun directe omgeving te vervangen, maar dat is nog steeds erg ingewikkeld."
De taak zou het aanzetten van slapende stamcellen inhouden, ze te laten veranderen in het juiste soort cel, en ze dan te laten verhuizen naar het deel van de hersenen waar ze nodig zijn om schade te herstellen, een reeks taken die onze huidige mogelijkheden te boven gaan, zegt Gandy.
Sheldon L. Goldberg, president en CEO van de Alzheimer's Association, vertelt dokter dat weinig of geen van de ongeveer 800 subsidieaanvragen voor onderzoeksfinanciering die de vereniging dit jaar heeft ontvangen, betrekking hadden op stamcelonderzoek.
De Staat van Statines?
De waarnemingen dat er een verband lijkt te bestaan tussen het gebruik van cholesterolverlagende geneesmiddelen, bekend als statines, en een lagere incidentie van de ziekte van Alzheimer hebben onderzoekers ertoe aangezet na te gaan of deze geneesmiddelen ook zouden kunnen helpen de ziekte te voorkomen. Zoals gemeld door doctor, wijzen verschillende studies die hier op de conferentie zijn gepresenteerd op een verband tussen risicofactoren voor hartziekten en AD.
Statines hebben ook ontstekingsremmende effecten die gunstig zouden kunnen zijn voor Alzheimerpatiënten, en er zijn intrigerende aanwijzingen dat de medicijnen kunnen helpen de productie van beta-amyloïde te verminderen.
Tot op heden zijn de gegevens over statines en het voorkomen van de ziekte van Alzheimer gemengd, en ten minste één studie die op de bijeenkomst werd gepresenteerd suggereert dat de medicijnen minder effectief kunnen zijn bij mensen die een vorm van een gen hebben geërfd die in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op AD en vroege Alzheimer.
"Of het elimineren van de amyloïde het klinische beeld gaat wegnemen, weten we niet," vertelt Khatchaturian aan Arts over het huidige onderzoek naar de ziekte van Alzheimer. "We moeten ergens beginnen, maar het kan zijn dat we op een grote teleurstelling uitkomen. Dat is wetenschap. Er is geen zekerheid. Maar vergeleken met de hoeveelheid dingen die we nog niet wisten, vergeleken met het totale veld van 10, 15, 20 jaar geleden, ben ik als een kind in een speelgoedwinkel."
Oorspronkelijk gepubliceerd op 23 juli 2004.
Medisch bijgewerkt op 6 april 2005.
