Adviseurs FDA wegen mee over eerste antivirale pil voor COVID-19
Door Brenda Goodman, MA
30 november 2021 C Een antivirale pil van Merck kan sommige risicopatiënten helpen een COVID-19 infectie te overleven of hen uit het ziekenhuis te houden, ook al zijn de risico's van het gebruik van het geneesmiddel nog niet volledig bekend, volgens een panel van deskundigen dat de FDA adviseert over haar regelgevende beslissingen voor dit soort geneesmiddelen.
Het FDA's Antimicrobial Drugs Advisory Committee stemde nipt om het medicijn molnupiravir goed te keuren, met 13 tegen 10 stemmen voor noodgebruik, waarbij een medicijn aan een lagere standaard van bewijs moet voldoen dan bij volledige goedkeuring.
De FDA is niet gebonden aan de stem van het comité, maar volgt gewoonlijk zijn advies.
Als het agentschap goedkeuring verleent, zou molnupiravir het eerste antivirale middel zijn dat beschikbaar is als pil om COVID-19 te behandelen. Andere therapieën om de infectie te behandelen zijn monoklonale antilichamen en het geneesmiddel remdesivir, maar die worden via een infuus toegediend.
Het Verenigd Koninkrijk heeft het gebruik van Mercks geneesmiddel al toegestaan.
Dit was duidelijk een moeilijke beslissing, zei commissielid Michael Green, MD, een kinderinfectieziektedeskundige aan de Universiteit van Pittsburg School of Medicine.
Green zei dat hij voor stemde, en dat het vermogen van het medicijn om sterfgevallen in de studie te voorkomen zwaar woog op zijn beslissing. Hij zei dat gezien de onzekerheden rond het geneesmiddel zowel het bedrijf als de FDA de patiënten die het geneesmiddel innemen in de toekomst goed in de gaten moeten houden.
Mocht er een alternatief oraal middel beschikbaar komen met een beter veiligheidsprofiel en een gelijke of betere werkzaamheid, dan zou het agentschap de toelating kunnen heroverwegen, zei hij.
Anderen waren het er niet mee eens dat het middel op de markt zou mogen komen.
Ik stemde tegen, zei Jennifer Le, PharmD, een professor klinische farmacie aan de Universiteit van Californië. Le zei dat het bescheiden voordeel van het medicijn niet opweegt tegen alle potentiële veiligheidsproblemen. Ik denk dat ik gewoon meer gegevens over werkzaamheid en veiligheid nodig heb, zei ze.
De eerste resultaten van de eerste helft van de mensen die aan de klinische proef deelnamen, toonden aan dat de pil het risico op ziekenhuisopname of overlijden met 50% verminderde bij patiënten met een hoger risico op ernstige gevolgen van COVID-19.
Maar latere resultaten, die slechts enkele dagen voor de vergadering werden vrijgegeven, toonden aan dat de doeltreffendheid van de geneesmiddelen was gedaald tot ongeveer 30%.
In de bijgewerkte analyse werden 48 patiënten van de 709 die het geneesmiddel kregen opgenomen in het ziekenhuis of stierven binnen 29 dagen, vergeleken met 68 van de 699 die willekeurig de placebo kregen. Er was één sterfgeval in de groep die molnupiravir kreeg, vergeleken met negen in de placebogroep. Bijna al deze sterfgevallen deden zich voor tijdens de eerste fase van de studie.
Op dinsdag verklaarde Merck dat de werkzaamheid van het geneesmiddel leek af te nemen, gedeeltelijk omdat de placebogroep in de tweede helft van de studie minder ziekenhuisopnames en sterfgevallen had gehad dan verwacht, waardoor het geneesmiddel in vergelijking minder gunstig leek.
Het bedrijf zei dat het niet zeker was waarom patiënten in de placebogroep het zo veel beter hadden gedaan in latere proefopnames.
De werkzaamheid van dit product is niet overweldigend goed, zei commissielid David Hardy, MD, een infectieziektedeskundige aan de Charles Drew University School of Medicine in Los Angeles. En ik denk dat dit ons allemaal een beetje ongemakkelijk maakt over de vraag of dit een geavanceerd geneesmiddel is, omdat het een oraal geneesmiddel is in plaats van een intraveneus geneesmiddel, zei hij tijdens de beraadslagingen van de commissie.
Ik denk dat we heel voorzichtig moeten zijn over hoe we mensen gaan toestaan dit te gebruiken, zei Hardy.
Velen die voor toelating stemden vonden dat het gebruik van het medicijn beperkt moest worden tot niet-gevaccineerde mensen met een hoog risico op ernstige COVID-19 resultaten, dezelfde populatie die deelnam aan de klinische studie. Mensen in het onderzoek werden geacht een hoger risico te lopen als ze ouder waren dan 60 jaar, kanker hadden, een chronische nierziekte of chronische obstructieve longziekte, zwaarlijvig waren of een hartziekte of diabetes hadden.
Er zijn enkele belangrijke beperkingen van de studie die van invloed kunnen zijn op het gebruik van het geneesmiddel. Gevaccineerde mensen konden zich niet inschrijven voor de studie, dus het is niet bekend of de medicatie enig voordeel voor hen zou hebben. Bijna tweederde van de Amerikaanse bevolking is volledig gevaccineerd. De studie vond geen extra voordeel van de medicatie in vergelijking met de placebo bij mensen die aantoonbare antilichamen hadden, vermoedelijk van een eerdere infectie.
Uit dierstudies bleek dat het geneesmiddel dat het virus doodt door het te dwingen fouten te maken bij het kopiëren van zijn genetisch materiaal in de cellen, de botvorming zou kunnen verstoren. Daarom kwamen de fabrikant en de FDA overeen dat het niet mocht worden gebruikt bij personen jonger dan 18 jaar.
Dierstudies wezen er ook op dat het geneesmiddel geboorteafwijkingen zou kunnen veroorzaken. Om die reden zei het bedrijf dat het medicijn niet mag worden gegeven aan vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven en zeiden artsen dat ze zich ervan moeten vergewissen dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd niet zwanger zijn voordat ze het medicijn innemen.
Sommige leden van het panel vonden dat zwangere vrouwen en hun artsen de keuze moeten krijgen om het geneesmiddel al dan niet te gebruiken, aangezien zwangere vrouwen een hoog risico lopen op ernstige COVID-19-uitkomsten en infuusbehandelingen mogelijk niet in alle instellingen beschikbaar zijn.
Andere leden van het comité zeiden dat zij zich ongemakkelijk voelden bij het toelaten van het geneesmiddel, gezien de mogelijkheid dat het virus zou kunnen muteren.
Het geneesmiddel, dat het virus dwingt te muteren terwijl het zijn RNA kopieert, zorgt er uiteindelijk voor dat het virus zoveel fouten maakt in zijn genetisch materiaal dat het niet langer meer van zichzelf kan maken en het immuunsysteem het uit het lichaam verwijdert.
Maar het duurt een paar dagen voordat het werkt. Het geneesmiddel moet 5 dagen achtereen worden ingenomen en uit onderzoek naar de virale belasting van patiënten die het geneesmiddel innemen, blijkt dat de virale belasting gedurende de eerste 2 dagen detecteerbaar blijft terwijl deze mutaties optreden.
Studies van de FDA tonen aan dat sommige van deze mutaties in het spike-eiwit dezelfde zijn die het virus hebben geholpen om overdraagbaarder te worden en te ontsnappen aan de bescherming van vaccins.
De vraag is dus of iemand die het medicijn neemt een gevaarlijke mutatie kan ontwikkelen en vervolgens iemand anders kan besmetten, waardoor een nieuwe variant zich kan verspreiden.
Nicholas Kartsonis, MD, een vice-president bij Merck, zei dat het bedrijf de gegevens nog steeds analyseert.
Zelfs als de kans zeer klein is, 1 op 10.000 of 1 op 100.000, dat dit geneesmiddel een ontsnappingsmutant zou veroorzaken waartegen de bestaande vaccins geen bescherming bieden, zou dat catastrofaal zijn voor de hele wereld, zei commissielid James Hildreth, immunoloog en voorzitter van Meharry Medical College. Heeft u voldoende gegevens over de kans dat dit gebeurt? Hij vroeg Kartsonis van Merck.
Dus niet, zei Kartsonis.
Hij zei dat, in theorie, het risico van mutatie met molnupiravir hetzelfde is als bij het gebruik van vaccins of monoklonale antilichaam therapieën. Hildreth was niet tevreden met dat antwoord.
Met alle respect, het mechanisme van uw medicijn is om [genetische mutaties] te stimuleren, dus het is niet hetzelfde als het vaccin. Het is niet hetzelfde als monoklonale antilichamen, zei hij.
Hildreth zei later dat hij zich niet op zijn gemak voelde om voor toelating te stemmen gezien de onzekerheden rond ontsnappingsmutanten. Hij stemde tegen.
Het was een gemakkelijke stem voor mij, zei hij.
