Hoe laat is het? Uw lichaam weet dat, op basis van een zorgvuldig afgestelde interne klok die bepaalde genen de hele dag door aan en uit zet. En mensen weten al lang dat bepaalde medicijnen het best op verschillende momenten van de dag kunnen worden gebruikt: cafeïne in de ochtend, om er een te noemen.
Wat als medicijnen tegen kanker, die op specifiek afgestemde tijden voor individuele patiënten worden toegediend, beter zouden werken en minder bijwerkingen zouden hebben?
Dat is de hoop van wetenschappers die werken aan "chronochemotherapie". Maar onderzoekers zeggen dat zowel wetenschappelijke als praktische problemen betekenen dat de aanpak nog niet klaar is voor prime time.
"We zijn nog aan het leren", zegt Jian Campian, MD, een neuro-oncoloog in de Mayo Clinic in Rochester, MN.
Tijdritten
De uitdaging bij kanker medicijnen is het maximaliseren van het doden van kankercellen terwijl de gezonde cellen in leven blijven. De natuurlijke interne klok van het lichaam zou kunnen helpen de toxiciteit te beperken, zegt Francis Lévi, MD, oncoloog en onderzoeker aan de Paris-Saclay Universiteit. De truc zou zijn om een tijdstip te vinden waarop gezonde cellen beschermd zijn tegen de geneesmiddelen of in staat zijn deze af te breken tot iets dat hen niet schaadt - maar terwijl kankercellen dat niet kunnen. Tumorcellen hebben vaak disfunctionele interne klokken, zodat ze waarschijnlijk gevoeliger zijn voor behandeling op momenten dat gezonde cellen beschermd zijn, zegt Lévi.
Eén kankerbehandeling waarbij timing een verschil lijkt te maken, is de combinatie van 6-mercaptopurine en methotrexaat voor bepaalde vormen van leukemie bij kinderen. Uit een studie uit 1985 bleek bijvoorbeeld dat de 36 kinderen die de medicijnen 's ochtends innamen 4,6 keer meer kans hadden op een terugval dan de 82 kinderen die de medicijnen 's avonds innamen. Op basis van deze en andere studies raden artsen gewoonlijk aan deze medicijnen 's avonds in te nemen.
Maar voor de meeste medicijnen tegen kanker is er weinig of geen bewijs voor een effect van het tijdstip van de dag.
Campian en collega's vroegen zich onlangs af of timing een verschil maakte voor het geneesmiddel temozolomide bij mensen met de hersenkanker glioblastoma. Ze hadden al gegevens over mensen die het middel 's ochtends of 's avonds innamen. Campian was namelijk opgeleid om patiënten te vertellen dat ze het 's avonds moesten innemen, zodat ze door onaangename bijwerkingen zoals misselijkheid heen konden slapen, maar andere artsen met wie ze samenwerkte, stelden voor om het 's ochtends in te nemen.
Toen de onderzoekers terugkeken naar 166 van hun patiënten, zagen ze dat de mensen die 's ochtends temozolomide innamen langer overleefden. Dat suggereert dat de timing een verschil maakt, maar een terugblikstudie als deze is geen bewijs van een effect.
Vervolgens startte het team een nieuwe studie, met de vraag of het zelfs haalbaar zou zijn voor patiënten om hun medicijnen volgens een bepaald tijdschema in te nemen, en of het medicijn 's ochtends beter zou werken. In deze kleine studie, onder 35 volwassenen met hersentumoren, hielden de deelnemers in een dagboek bij wanneer zij hun medicijnen innamen, waaruit bleek dat zij meer dan 90% van de tijd op het juiste moment van de dag zaten. De resultaten verschilden van de vorige studie, in die zin dat mensen die het medicijn 's morgens namen niet langer overleefden dan degenen die het 's avonds namen.
Met tegenstrijdige resultaten uit twee kleine studies is het een open vraag of de timing van temozolomide een verschil maakt. De volgende stap is teruggaan naar het laboratorium om beter te begrijpen hoe de werkzaamheid van temozolomide kan variëren met het circadiane ritme, zegt medewerker Erik Herzog, PhD, bioloog aan de Washington University in St. Louis. Een veel groter onderzoek zou nodig zijn om te testen of dit type chronotherapie inderdaad werkt bij mensen, en hoeveel verschil het maakt.
Lévi heeft de chronochemotherapie al getest bij honderden mensen met darmkanker. De helft van de 564 mensen in zijn proef kreeg de standaardbehandeling, met drie medicijnen. De anderen kregen dezelfde medicijnen, maar met hun infuus getimed zodat twee medicijnen vroeg in de ochtend hun piek bereikten en één in de middag op zijn maximum.
De resultaten waren gemengd. Aan de positieve kant daalde het risico op overlijden bij mannen met 25% bij de getimede behandeling. Maar bij vrouwen verhoogde de chronochemotherapie het risico op eerder overlijden met 38%.
Lévi zegt dat het verschil kan komen doordat het circadiane ritme de genen bij mannen en vrouwen anders regelt, wat leidt tot een verschil van 5 tot 6 uur in reactie op medicijnen.
Niet zo snel
Lévi's resultaten illustreren een belangrijke uitdaging bij chronochemotherapie: Hoe weet je wanneer elke persoon zijn medicijnen moet krijgen? Moet het doseringsschema worden gepersonaliseerd voor elke patiënt?
Seks is niet het enige probleem. Sommige mensen zijn ochtendmensen. Anderen zijn nachtbrakers. Onderzoekers denken aan het gebruik van activiteitsmeters op de pols van patiënten om hun unieke schema's te achterhalen alvorens chronochemotherapie voor te schrijven.
Ondertussen verstoren sommige kankers de interne klok van het lichaam, wat een chronochemotherapie-aanpak overbodig zou kunnen maken.
Er zijn ook praktische uitdagingen bij het verstrekken van geneesmiddelen met een strakke timing.
Je zou orale medicijnen zoals temozolomide kunnen nemen wanneer je wakker bent. Maar hoe zit het met medicijnen die een infuus nodig hebben? Ziekenhuispatiënten zouden op elk moment een strak getimede behandeling kunnen krijgen, zegt Belinda Mandrell, PhD, directeur verpleegkundig onderzoek in het St. Jude Children's Research Hospital in Memphis. Lévi geeft de voorkeur aan programmeerbare medicijnpompen die thuis medicijnen kunnen doseren.
De grotere uitdaging is echter uit te vinden of chronochemotherapie überhaupt werkt. Aziz Sancar, MD, PhD, een biochemicus aan de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, heeft zijn twijfels. Hij zegt dat meer werk in cellen en muizen moet worden gedaan voordat klinische proeven bij mensen geschikt zijn.
"Ik zeg niet dat het nooit zal werken," zegt hij. "Ik denk dat chronotherapie nog niet zover is, en ik weet niet of het ooit zover zal komen."
