Andere virussen bieden hints naar het mysterie van Long COVID

Door Tinker Ready

18 aug. 2022 - Onderzoekers jagen op een reeks potentiële boosdoeners in de race om de oorzaken van lange COVID te vinden. Over sommige dingen zijn ze het eens: Er zullen een aantal verschillende oorzaken zijn, en de symptomen zullen sterk verschillen van geval tot geval.

De twee belangrijkste theorieën: De persistentie van het coronavirus dat COVID-19 veroorzaakt, en een overactieve immuunrespons.

Er zijn aanwijzingen dat het SARS-CoV-2 virus - of tenminste stukjes ervan - zich in het lichaam kan verbergen en kan blijven hangen, en het is mogelijk dat dit een voortdurende, overactieve immuunreactie voedt.

Het is bekend dat andere virussen dit doen. Het Epstein-Barr virus wordt gezien als de oorzaak van de meeste gevallen van multiple sclerose. Het chronisch vermoeidheidssyndroom, lang een medisch mysterie, is ook in verband gebracht met virale infecties.

Met een aangewakkerd immuunsysteem en een slepend virus zijn de oorzaken van lange COVID even talrijk als de reeks symptomen die het veroorzaakt - 62, volgens een recente studie uit het Verenigd Koninkrijk.

Lange COVID is een syndroom - een cluster van symptomen die bij verschillende mensen door verschillende dingen kunnen worden veroorzaakt - zegt Michael VanElzakker, PhD, van de afdeling Neurotherapeutica van het Massachusetts General Brigham Hospital in Boston.

"Het hoeft dus niet één oorzaak, één symptoom, één diagnose en één behandeling te zijn," zegt hij. "Het is een convergentie van mechanismen die subjectieve symptomen op verschillende manieren bij verschillende mensen kunnen aansturen."

VanElzakker heeft samen met microbioloog Amy Proal, PhD, de PolyBio Research Foundation opgericht in de staat Washington. Deze richt zich op complexe chronische ontstekingsziekten zoals myalgische encefalomyelitis/chronische vermoeidheidssyndroom (ME/CFS). Zij hebben ook gekeken naar lange COVID.

In juni schreven zij in het tijdschrift Frontiers in Microbiology dat lange COVID vaak als ongewoon of mysterieus wordt beschreven, maar dat zou niet zo moeten zijn. Het kan bijvoorbeeld maanden of jaren duren voordat iemand van het ebolavirus af is. Andere syndromen die door virussen kunnen worden aangewakkerd, zoals ME/CFS, zijn in verband gebracht met langdurige gezondheidseffecten en geven symptomen die overeenkomen met lange COVID.

VanElzakker denkt dat hardnekkig virus een sleutelrol speelt, maar hij zegt dat sceptici aanvoeren dat tests die stukjes genetisch materiaal vinden, bekend als RNA, slechts onschadelijke restanten zijn. Onderzoekers zullen meerdere methoden moeten gebruiken om aan te tonen dat daadwerkelijk achtergebleven virus een oorzaak kan zijn, zegt hij.

"Wat eerlijk is," zegt hij. "Gedurfde beweringen vereisen veel bewijs."

Terwijl een patiënt negatief test op COVID, kunnen die stukjes virus in andere organen of systemen op de loer liggen. Tegelijkertijd kunnen ze het immuunsysteem een vals alarm signaal geven. Gegevens suggereren dat het immuunsysteem overreageert op restvirus.

Akiko Iwasaki, PhD, van de afdeling Immunobiologie van de Yale School of Medicine, en collega's hebben bewijzen gevonden dat het immuunsysteem van lange COVID-patiënten ergens op reageert.

In een preprint studie die nog niet peer-reviewed is, melden zij dat zij bewijs hebben gevonden dat COVID-19 infectie herpesvirussen heeft gereactiveerd - Epstein-Barr virus en varicella-zoster virus, dat waterpokken en gordelroos veroorzaakt. Deze herpesvirussen verlaten het lichaam nooit, en Iwasaki's team vond aanwijzingen dat het immuunsysteem van lange COVID-patiënten misschien reageert op deze gereactiveerde virussen.

Ze vonden ook bewijzen van uitgeputte immuuncellen, bekend als T-cellen, en ontdekten dat het duidelijkste verschil in het bloed van langdurige COVID-patiënten ten opzichte van mensen die geen langdurige COVID hadden, het niveau van het stresshormoon cortisol was.

Cortisolniveaus "waren op zichzelf de meest significante voorspeller voor een lange COVID-classificatie", schreven zij.

Longcellen aanvallen

Aan de University of North Carolina School of Medicine in Chapel Hill hebben onderzoekers de longen van muizen bekeken nadat zij het virus hebben verwijderd, om uit te zoeken wat de ziekte veroorzaakt.

Een team met Richard Boucher, MD, directeur van UNC's Marsico Lung Institute, bekeek muizen tussen 15 en 120 dagen nadat het virus was verdwenen en ontdekte dat het diep in de long geïnfecteerde cellen had. Deze cellen hebben twee belangrijke functies: ze smeren de longen en wisselen zuurstof uit voor kooldioxide.

"Je krijgt dus al vroeg een dubbele klap," zegt hij. "Je hebt niet genoeg van deze cellen, dus produceren ze niet het smeermiddel dat je nodig hebt. Je longen kunnen stijf worden, en het wordt heel moeilijk om te ademen."

Het immuunsysteem wordt dan geactiveerd om de virale infectie op te ruimen. Bij de muizen bleef het tot 4 maanden geactiveerd, zo bleek uit hun onderzoek. "Dat is waarschijnlijk het merendeel van wat er gebeurt in de longen van mensen na COVID, en dat is te zien als schaduwen op een CT-scan," zegt Boucher.

Maar hij en anderen vermoeden dat de immuunreactie op COVID-19 processen op gang kan brengen die vergelijkbaar zijn met die in de vroege stadia van longfibrose, een progressieve verlittekening van de long.

"Je hebt veel extra immuuncellen in de long die er niet hadden moeten zijn, en de immuuncellen begonnen fibreus weefsel, of littekenweefsel, neer te leggen omdat ze de dingen niet konden herstellen," zegt Boucher.

Zijn team behandelde de muizen met nintedanib, een relatief nieuw geneesmiddel voor idiopathische longfibrose, en het lijkt te helpen, zegt Boucher. De FDA keurde het medicijn in 2020 goed voor de behandeling van chronische fibrose (littekenvorming), een van de eerste behandelingen voor de aandoening.

In eerder werk keken Iwasaki en collega's, waaronder epidemioloog Mady Hornig, MD, van Columbia University, ook naar onverklaarde post-infectiesyndromen.

"Bepaalde acute infecties worden al lang in verband gebracht met een onverklaarbare chronische handicap bij een minderheid van de patiënten," schrijven ze in Nature Medicine. "Deze post-acute infectiesyndromen vormen een aanzienlijke last voor de gezondheidszorg, maar er is een gebrek aan inzicht in de onderliggende mechanismen, wat een belangrijke blinde vlek in de geneeskunde vertegenwoordigt."

Dat kan veranderen door het onderzoek naar lange COVID, zegt Hornig. "De pandemie is een van die keerpunten", zegt ze.

Het grote aantal patiënten en de kans om hen te volgen zullen antwoorden bieden over deze syndromen, zegt ze. "We hebben tenminste enige erkenning van de mogelijkheid van een reeks invaliderende kenmerken die een groot aantal orgaansystemen kunnen aantasten," zegt ze.

Wat onbekend blijft, zegt Hornig, is de mate waarin specifieke ziekteverwekkers kritische verschillen creëren in de aanhoudende symptomen van het individu.

Ze gelooft bijvoorbeeld dat ME/CFS meerdere oorzaken heeft, en ze heeft onderzocht wat er allemaal in het spel kan zijn. Terwijl ongeveer 75% van de ME/CVS-patiënten een uitlokkende infectie meldt, doet de rest dat niet.

Een andere theorie is dat kleine bloedstolsels - bloedstolsels zijn een kenmerk van een ernstige COVID-19 infectie - de oorzaak kunnen zijn van sommige symptomen van langdurige COVID.

VanElzakker van Mass General Brigham zegt dat onderzoek naar die theorie nog moet worden herhaald, maar hij zou verbaasd zijn als de bloedstolsels er niet bij betrokken zijn.

Voorlopig behandelen gezondheidswerkers in lange COVID-klinieken in het hele land de symptomen zonder te wachten op bewijs van een oorzaak. Onderzoek naar wat precies de cascade van gebeurtenissen veroorzaakt, biedt hoop op nieuwe behandelingen. Er lopen wereldwijd studies. De regering Biden heeft in april steun toegezegd voor uitgebreid onderzoek.