Mutant gen voorkomt dat mensen met een verhoogd risico Alzheimer krijgen

Door Dennis Thompson

HealthDay Reporter

WEDNESDAY, 1 juni 2022 (HealthDay News) -- Het APOE4 gen is de krachtigste genetische factor die iemands risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer in een laat stadium bepaalt.

"Het verhoogt waarschijnlijk je risico twee of drie keer als je één APOE4 kopie hebt, en als je twee APOE4 kopieën hebt, verhoogt het waarschijnlijk je risico ongeveer tien keer," zei Dr. Michael Greicius, een professor in de neurologie aan Stanford Medicine.

Maar dat verhaal is net een beetje ingewikkelder geworden - op een manier die mogelijk de hersenen van miljoenen mensen die het APOE4-gen hebben geërfd kan redden.

Een internationaal onderzoeksteam onder leiding van Greicius heeft een zeldzame mutatie ontdekt die het Alzheimer-risico van het APOE4-gen teniet doet.

De R251G variant verandert slechts een enkel aminozuur in het apolipoproteïne E (APOE) gen, maar die simpele verandering blijkt het Alzheimer risico dat normaal gesproken door APOE4 wordt veroorzaakt te neutraliseren, aldus de onderzoekers.

In tegenstelling tot de meeste mensen met APOE4 hebben mensen met de R251G mutatie geen verhoogd risico op het ontwikkelen van Alzheimer, aldus een nieuwsbericht van Stanford.

"Misschien draagt 1 op de 1000 mensen met dat hoog-risico-gen ook een beschermende variant op dezelfde kopie van het gen, die in wezen het hoge risico wegneemt en vermindert," zei Greicius.

Deze ontdekking kan helpen het 30 jaar oude mysterie te ontrafelen waarom APOE4 zo'n krachtige risicofactor is voor Alzheimer, aldus Greicius.

De eerste studies die APOE4 in verband brengen met de degeneratieve hersenziekte kwamen uit in de jaren 90, maar niemand heeft nog uitgezocht hoe het gen eigenlijk het risico verhoogt.

"Er is niet veel voor nodig voor basiswetenschappers om precies dezelfde genetische variant in een celmodel in te brengen en zich af te vragen hoe APOE zich anders gedraagt met deze variant erin," zei Greicius, eraan toevoegend dat laboratoriumonderzoekers de R251G-variant ook in muizen zouden kunnen inbrengen.

"Het duurt een paar jaar om muizenmodellen te kweken en te verouderen, maar dat zou nu allemaal veel sneller moeten kunnen," zei Greicius. "Dus ik ben echt enthousiast om het woord te verspreiden en enkele van mijn collega's uit de basiswetenschappen in het veld echt in het mechanisme te laten duiken."

Heather Snyder, vicepresident medische en wetenschappelijke betrekkingen van de Alzheimer Vereniging, was het ermee eens dat "de exacte rol van APOE bij Alzheimer niet goed wordt begrepen.

"Het idee dat er bijkomende varianten van APOE zijn die het risico op Alzheimer kunnen verminderen is zeer interessant," zei Snyder. "Een beter begrip van deze biologie is zeer belangrijk, zodat we inzichten kunnen verwerven uit deze nieuwe varianten die zich kunnen vertalen in mogelijke doelwitten voor therapieën."

Voor deze studie, gepubliceerd in het tijdschrift JAMA Neurology van 31 mei, ontgonnen Greicius en zijn collega's enorme sets genetische gegevens van meer dan 544.000 mensen. Deze omvatten genanalyse van meer dan 67.000 mensen met Alzheimer, 28.000 mensen met een direct familielid met Alzheimer en 340.000 gezonde mensen om ze mee te vergelijken.

Iedereen draagt een versie van het APOE-gen, dat vooral helpt bij het beheer van het gebruik van cholesterol in het lichaam, aldus Greicius. Cholesterol is belangrijk voor de normale werking van cellen, als belangrijk ingrediënt van celwanden.

"Wij denken dat de normale functie van APOE veel te maken heeft met het pendelen van cholesterol tussen cellen in zowel de hersenen als de rest van het lichaam," zei Greicius.

Zoals alle genen in het lichaam erven mensen twee kopieën van APOE van hun ouders.

De meest voorkomende versie van het gen, APOE3, heeft geen enkele invloed op het risico op Alzheimer. Een andere, APOE2 genaamd, beschermt juist tegen Alzheimer.

En dan is er nog APOE4.

Ongeveer 25% van de mensen van Europese afkomst heeft een exemplaar van APOE4.

Bij het analyseren van al die genetische gegevens ontdekten de onderzoekers dat de R251G variant het Alzheimer risico van mensen die APOE4 hadden geërfd leek te verminderen.

"Wat echt opwindend is aan de nieuwe variant, R251G, is dat hij altijd samen met APOE4 wordt geërfd," zei Greicius. "Dit is iets dat bij mensen die een hoger risico lopen omdat ze APOE4 hebben, hun risico vermindert.

"Het toont in feite aan dat de natuur een manier heeft gevonden om via de genetica het APOE4-risico te verminderen," zei Greicius.

Nog interessanter is waar R251G het APOE4 gen aantast, voegde hij eraan toe.

De door APOE4 geproduceerde eiwitten hebben twee hoofdbestanddelen, een deel dat bindt aan eiwitten en een ander deel dat bindt aan cholesterol, zei Greicius.

"Deze nieuwe beschermende variant die we hier beschrijven zit in het deel van het eiwit dat zich bindt aan lipiden zoals cholesterol of andere vetten," zei Greicius. "Het zit in een aparte regio van het eiwit APOE4."

Het onderzoeksteam keek ook naar een tweede beschermende mutatie die het risico op Alzheimer met ongeveer 60% vermindert, zo meldt de studie. Die variant, V236E genaamd, wordt samen met het gewone APOE3-gen vererfd, en biedt een beschermingsniveau dat vergelijkbaar is met dat van APOE2.

"Als we beter kunnen begrijpen hoe de mutaties het risico verminderen, kan dit de deur openen naar mogelijke behandelingsdoelen en/of biologie voor de ontwikkeling van therapieën," zei Snyder.

Meer informatie

De Amerikaanse National Institutes of Health heeft meer over de genetische risico's voor de ziekte van Alzheimer.