Artsen en wetenschappers richten zich op de zwakke plekken van kanker met gerichte therapieën.
Nieuwe methoden voor het aanpakken van kanker
Artsen en wetenschappers richten zich op de zwakke plekken van kanker met gerichte therapieën.
Medisch beoordeeld door Charlotte E. Grayson Mathis, MD Door Neil Osterweil Van de dokter Archief
In 1971, slechts twee jaar nadat de Verenigde Staten de visie van President Kennedy hadden vervuld om een man op de maan te zetten en hem veilig naar de Aarde terug te brengen, verklaarde Richard M. Nixon de oorlog aan kanker. De “can-do” geest die astronauten naar de hemel had gestuwd en een kleine stap voor een man mogelijk had gemaakt, zou in dienst worden gesteld van de gehele mensheid op moeder Aarde.
Terwijl andere conflicten in de afgelopen drie decennia over de hele wereld oplaaiden en stierven, is de oorlog tegen kanker een voortdurende strijd geweest. Kanker is de op één na belangrijkste doodsoorzaak in de VS en is verantwoordelijk voor de dood van 1 op elke 4 Amerikanen. De American Cancer Society schat dat in 2003 556.000 Amerikanen aan kanker zijn overleden.
Kanker is een taaie tegenstander, die op vele fronten en in vele gedaanten strijd levert, en omdat het geen eenduidige ziekte is, zullen we wellicht nooit kunnen beweren dat we een “remedie” hebben gevonden. Maar onze kennis van de vijand en zijn tactiek is nog nooit zo groot geweest, en hoewel het einde van kanker nog niet in zicht is, zeggen specialisten, beginnen we misschien toch terrein te winnen.
Veteranendag
Robert Romine — “Bud” voor zijn vrienden en familie — is een veteraan in de oorlog tegen kanker. In 1994 ging de gepensioneerde spoorwegconducteur naar zijn dokter voor een routine darmkankerscreening omdat hij in zijn familie al met deze ziekte te maken had gehad. Bij een bloedonderzoek werd een verhoogd aantal witte bloedcellen gevonden (vaak een indicator van ziekte) en verdere tests wezen niet op darmkanker, maar op chronische myeloïde leukemie (CML), een kanker van de witte bloedcellen die in het beenmerg begint en zich snel kan uitbreiden naar de bloedbaan, lymfeklieren, organen en zenuwen. “Hij kreeg drie jaar”, herinnert zijn vrouw Yvonne zich in een interview.
Romine kreeg een chemokuur met hydroxureum, dat de voortplanting van kankercellen tegenhoudt, en interferon, dat het afweersysteem van het lichaam tegen kanker versterkt. Geen van beide medicijnen biedt genezing, maar ze kunnen patiënten met CML helpen tijd te winnen – ten koste van ernstige vermoeidheid, griepachtige symptomen, misselijkheid, braken en andere ernstige bijwerkingen. “Op een goede dag kan ik van mijn bed naar de davenport lopen en dan ben ik klaar voor vandaag”, vertelt Romine aan de arts.
Maar toen lazen de Romines over het werk van Brian Druker, MD, aan de Oregon Health and Science University in Portland, niet al te ver van hun woonplaats Tillamook. Druker en zijn collega’s hadden in hun laboratorium ontdekt dat een door Novartis Pharmaceuticals ontwikkelde verbinding mogelijk werkzaam was tegen CML. Romine werd de eerste CML-patiënt ooit die werd behandeld met de nieuwe verbinding, die nu Gleevec wordt genoemd.
Traditionele chemotherapie vernietigt alle snelgroeiende cellen, waaronder kankercellen, maar ook gezonde cellen zoals die waaruit haar, huid en slijmvliezen bestaan. Gleevec gebruikt echter een heel andere strategie om kanker te bestrijden, door enzymen te onderscheppen die signalen zouden moeten afgeven aan kankercellen om zich te delen en te groeien. Zonder deze signalen, sterven de cellen.
“Het staat buiten kijf dat het aanpakken van kankercellen de juiste strategie is, maar je moet er wel voor zorgen dat je de juiste componenten in de kankercel aanpakt, en dat zullen elementen zijn die cruciaal zijn voor de groei en overleving van de kankercel,” zegt Druker, hoogleraar geneeskunde en directeur van het onderzoeksprogramma aan de OSHU, in een interview met Arts.
Omdat vroege proeven met geneesmiddelen altijd beginnen met uiterste voorzichtigheid, waren de eerste doses van Gleevec die Romine nam te laag. Maar toen hij eenmaal begon met het nemen van het medicijn in de dosering die effectief bleek te zijn, gebeurde het ongehoorde: Binnen drie weken nadat hij in 1997 met de aangepaste dosis was begonnen, was zijn aantal witte bloedcellen weer normaal en dat is sindsdien zo gebleven.
“Hij was op weg naar huis toen Gleevec voor hem begon te werken,” zegt Yvonne.
From Shotguns to Smart Bomb
Gleevec, zeggen kankerdeskundigen, is een van de meest veelbelovende van de nieuwe golf van gerichte therapieën — geneesmiddelen die van de grond af aan opgebouwd zijn om specifieke soorten kanker op hun zwakke plekken aan te vallen. De laatste jaren is er een stroom van nieuwe therapieën op gang gekomen, gebaseerd op een beter begrip van wat bepaalde kankersoorten doet tikken en wat er nodig is om een aap uit de mouw te schudden.
“De mist van de biologie trekt op en we zijn in staat om een soort ‘bedradingsschema’ van cellen te zien en vervolgens uit te zoeken waar de kortsluitingen zitten en een gereedschapskist te ontwikkelen om de cellen echt weer op de juiste manier te bedraden. De strategieën zijn verschillend afhankelijk van wat het doelwit is,” legt George Demitiri, MD, uit, universitair hoofddocent geneeskunde aan de Harvard Medical School en directeur van het centrum voor sarcoom- en botoncologie aan het Dana-Farber Cancer Institute in Boston.
De traditionele benadering van de behandeling van kanker is wat wetenschappers “empirische” therapie noemen, wat in wezen trial and error is. “Het oude model was om een extract te nemen van een bes uit het Amazonegebied of wat dan ook – iets dat er interessant uitzag omdat het cellen doodde in het laboratorium – en het dan aan een heleboel kankerpatiënten te geven en te hopen dat een deel van hen er baat bij had. Soms heb je geluk en soms niet, en als je geen geluk hebt, heb je niet veel geleerd. De echte opwinding over de nieuwe biologie en de nieuwe therapieën is dat we in staat zouden moeten zijn om ons werk veel rationeler te doen en uit te zoeken waarom iets niet werkt,” zegt Demitiri in een interview met dokter.
Soms werkt wat tegen één vorm van kanker werkt, ook tegen andere, niet-verwante ziekten. Gleevec, bijvoorbeeld, is ook effectief gebleken tegen een zeldzame vorm van maagkanker.
Net als Gleevec, verstoort Velcade, dat in 2003 werd goedgekeurd voor de behandeling van gevorderde, moeilijk te behandelen gevallen van de bloedcelkanker multipel myeloom, ook de enzymen die kankercellen nodig hebben om te repliceren, maar het doet het op een andere manier, door zich te richten op een eiwitcomplex dat cellen gewoonlijk gebruiken voor huishoudelijke taken. Velcade wordt momenteel onderzocht op mogelijke effecten tegen andere vormen van kanker, zoals non-Hodgkin-lymfoom en sommige vormen van leukemie.
Cutting Supply Lines
“Ik denk echt dat we de laatste jaren een ommekeer hebben gemaakt: In plaats van te fantaseren over rationele therapie van patiënten in plaats van empirische therapie, denk ik dat we nu instrumenten krijgen waarmee we onze therapie echt op maat kunnen maken,” zegt Alan P. Venook, MD, hoogleraar klinische geneeskunde en directeur van het University of California in San Francisco/Mt. Zion Cancer Center Clinical Research Office.
Venook is een van de vele onderzoekers in de V.S. die werken met een veelbelovende nieuwe klasse van geneesmiddelen die angiogeneseremmers worden genoemd. Eén medicijn in deze categorie, Avastin, heeft net goedkeuring van de FDA gekregen voor de behandeling van gevorderde darmkanker. Deze geneesmiddelen, die werken door de groei van nieuwe bloedvaten te voorkomen en de bloedtoevoer van een tumor af te sluiten, zijn het geesteskind van Judah Folkman, MD, professor kinderchirurgie aan de Harvard Medical School en kankeronderzoeker aan het Children’s Hospital in Boston.
Toen Folkman het idee meer dan 30 jaar geleden voor het eerst opperde, werd hij door veel van zijn collega’s met hoon en spot begroet, maar zijn volharding en toewijding aan het concept beginnen nu eindelijk vruchten af te werpen. Naast Avastin worden er in een laat stadium ten minste een dozijn angiogeneseremmers getest voor kanker en andere ziekten zoals “natte” maculadegeneratie, een ziekte van het netvlies die het gezichtsvermogen aantast.
William Dahut, MD, die klinische studies uitvoert met angiogeneseremmers aan het Centrum voor Kankeronderzoek van het National Cancer Institute, vertelt dokter dat “we echt bemoedigd zijn door de hoeveelheid activiteit die Avastin heeft laten zien, vooral wanneer het in combinatie wordt gegeven, en het lijkt erop dat we daar het meest naar toe zullen gaan. Al deze gerichte therapieën werken het beste, en de anti-angiogene middelen waarschijnlijk in het bijzonder, wanneer ze gecombineerd worden met andere therapieën.”
In klinische studies heeft Avastin in combinatie met standaard chemotherapie het leven van patiënten met vergevorderde darmkanker die was uitgezaaid naar andere organen, aanzienlijk verlengd. In tegenstelling tot andere chemotherapie veroorzaakte Avastin echter weinig bijwerkingen, wat betekent dat het zonder veel problemen aan de standaardtherapie kan worden toegevoegd.
“Het gaat erom het juiste doelwit te vinden en dan uit te zoeken of je het met één geneesmiddel of met een cocktail van geneesmiddelen moet aanpakken. We zijn slim genoeg om te weten dat één blockbuster [geneesmiddel] bijna zeker niet voldoende zal zijn om kanker echt te genezen,” zegt Demitiri. “We kunnen de meest gevoelige kankers die we behandelen – zaadbalkanker – niet genezen met één geneesmiddel; we hebben een cocktail van minstens drie geneesmiddelen nodig.”
An Ounce of Prevention
Het verbeterde inzicht in wat bepaalde soorten kanker veroorzaakt of ertoe bijdraagt, of het nu gaat om genetica, milieufactoren of levensstijlkeuzes zoals roken, heeft ook aan het licht gebracht hoe belangrijk het is te begrijpen welke factoren die specifiek zijn voor individuele patiënten van invloed kunnen zijn op hoe zij op een bepaalde soort kankerbehandeling zullen reageren.
Bijvoorbeeld, vrouwen met borstkanker tumoren die hoge niveaus bevatten van een gen genaamd Her2/neu hebben meer kans om te profiteren van een klasse van geneesmiddelen genaamd selectieve aromatase-remmers dan andere vrouwen, en minder kans om te reageren op tamoxifen, dat vaak wordt voorgeschreven om te voorkomen dat de kanker terugkeert, maar waarvan is aangetoond dat het slechts effectief is voor een maximum van vijf jaar.
Van één aromataseremmer, Femara genaamd, is in een groot klinisch onderzoek aangetoond dat deze het risico van het terugkeren van borstkanker bijna halveert bij postmenopauzale vrouwen die voor de ziekte zijn behandeld en een vijfjarige tamoxifenkuur hebben voltooid. Femara verlaagt het niveau van het vrouwelijke hormoon oestrogeen in borstkankertumoren door de omzetting te verhinderen van een hormoon dat in de bijnier wordt geproduceerd in oestrogeen-gerelateerde hormonen.
Anne Schafer, financieel directeur van een plaatselijke padvindersraad in Somerset County, N.J., nam deel aan de proef. Ze werd op 42-jarige leeftijd gediagnosticeerd met borstkanker, ondanks dat ze geen familiegeschiedenis met de ziekte had. “Ik dacht dat ik vrij jong was, en het nieuws werd nog slechter, want ik werd geopereerd en ontdekte dat ik 17 of 18 positieve lymfeklieren had en er was sprake van extracapsulaire uitbreiding, wat betekent dat de kanker uit ten minste een van de lymfeklieren in het omringende weefsel was gesprongen. Het is alsof je door de spreekwoordelijke bus bent aangereden, en daarna door een trein.”
Ze onderging een borstamputatie en reconstructieve chirurgie en kreeg ook een hoge dosis chemotherapie, gevolgd door een tamoxifen kuur. Maar omdat haar tumor veel Her2/neu tot expressie bracht, reageerde deze minder goed op tamoxifen en toen de vijf jaar voorbij waren, stond ze voor een dilemma.
“Ik begon te denken, wat wil ik doen? Wil ik niets doen? Wilde ik tamoxifen blijven gebruiken?” Door haar deelname aan een steungroep op internet leerde ze over de belofte van Femara en andere aromataseremmers, en ze besloot dat het beter was om proactief te zijn dan te blijven zitten en hopen dat de kanker niet terug zou komen.
Het vinden van de juiste doelwitten
Naast de hierboven beschreven behandelingen zijn er verschillende andere gerichte kankertherapiestrategieën in gebruik of in actieve ontwikkeling. Deze omvatten:
-
Monoklonale antilichamen
. Het menselijk immuunsysteem maakt antilichamen als reactie op verschillende binnendringende organismen zoals virussen en bacteriën, maar monoklonale antilichamen worden speciaal gekweekt in het laboratorium om kanker aan te vallen, hetzij door zich vast te hechten aan kankercellen om ze te markeren als doelwit voor het immuunsysteem, hetzij als dragers voor andere geneesmiddelen of radioactieve deeltjes die kankercellen kunnen doden. Momenteel zijn in de VS zeven monoklonale antilichamen goedgekeurd voor de behandeling van kanker, waaronder geneesmiddelen tegen darmkanker, non-Hodgkin-lymfoom, borstkanker en leukemie.
-
Vaccins.
Veel verschillende onderzoeksteams werken aan vaccins die het lichaam aanzetten tot het aanvallen van kankercellen door het herkennen van verschillende onderdelen die uniek zijn voor tumorcellen, zoals docking sites of tumor DNA.
-
Antisense therapie
houdt het gebruik in van stukjes DNA-sequentie gekoppeld aan specifieke gebieden van kanker-DNA om te voorkomen dat ongewenste genen worden geactiveerd en kanker doen uitzaaien.
Hoewel kankerspecialisten voorzichtig optimistisch zijn over de vooruitzichten van doelgerichte therapieën, zijn zij ook pragmatici die beseffen dat er bij kankertherapie vaak een enorme kloof gaapt tussen belofte en praktijk.
“Zoals we in de loop der jaren hebben geleerd, zijn kankers bedrieglijke ziekten en ze hebben echt uitgevonden hoe ze therapieën kunnen weerstaan door meerdere paden en meerdere fysiologische mechanismen te ontwikkelen om aan remming te ontsnappen,” zegt Venook van de UCSF. “Ik vind het ongelooflijk opwindend, maar ik denk dat dit uiteindelijk allemaal incrementele therapieën zijn, en de echte truc, de uitdaging in het onderzoek zal zijn om niet 100 patiënten te behandelen om de 10 te helpen. Toegegeven, veel van deze therapieën zijn minder toxisch dan conventionele chemotherapie, maar toch, zou je je niet beter kunnen richten op patiënten die er het meeste baat bij hebben?”
Druker zegt dat doelwitidentificatie alleen niet genoeg is. “We hebben allerlei therapieën die zich op dingen kunnen richten, maar we zijn er niet altijd zeker van of wat ze richten ook is wat er werkelijk kapot is, en het zal een kwestie van evolutie zijn in termen van ons begrip van wat de kritieke afwijkingen zijn die de groei van elke kanker aandrijven, zodat we een Gleevec voor elke kanker kunnen ontwikkelen. Patiënten zullen binnenkomen met een ziekte – kanker – wij zullen vaststellen wat de drijvende kracht is achter de groei van die kanker en wij zullen geneesmiddelen hebben om dat te stoppen. Het is het matchen van de juiste patiënt met het juiste medicijn of combinatie van medicijnen.”
