Vooruitgang in het onderzoek werpt een nieuw licht op osteoporose, die in 2020 de helft van alle Amerikanen boven de 50 kan treffen.
Jarenlang dachten we dat we osteoporose begrepen: het is een ziekte waarbij de botten steeds brozer worden naarmate ze aan dichtheid verliezen, meestal als gevolg van veroudering, menopauze en andere factoren zoals een gebrek aan calcium en vitamine D in de voeding.
Maar tegenwoordig werpt de vooruitgang in het onderzoek een nieuw licht op osteoporose, die naar verwachting in 2020 maar liefst de helft van alle Amerikanen boven de 50 zal treffen. Van diagnose tot preventie tot behandeling van osteoporose, nieuw onderzoek zet ons oude begrip van osteoporose op zijn kop.
Fijnafstemming van het risico op osteoporose
De "gouden standaard" test voor het diagnosticeren van osteoporose is de DEXA scan (dual energy X-ray absorptiometry), die de botdichtheid meet in de wervelkolom, heup, of pols. Dit zijn de meest voorkomende plaatsen voor botbreuken. Maar deze test, zo geavanceerd als hij is, heeft beperkingen.
"Veel patiënten met een normale botdichtheid op een DEXA-scan hebben toch botbreuken, en een aanzienlijk aantal patiënten bij wie de DEXA-scan osteoporose aantoont, krijgt geen fracturen," zegt Sundeep Khosla, MD, een professor in de geneeskunde en onderzoeker op het gebied van osteoporose aan de Mayo Clinic in Rochester, Minn. "De DEXA vertelt je hoeveel bot er aanwezig is, maar niet veel over de interne structuur van dat bot." Het spreekt voor zich dat artsen het risico op breuken veel nauwkeuriger zouden willen kunnen voorspellen, om af te stemmen wie het grootste risico loopt op breuken en het meest behoefte heeft aan medicatie.
Khosla vergelijkt het menselijk skelet met een brug van metaal. "Je kunt twee bruggen hebben met dezelfde hoeveelheid metaal erin, maar de ene kan steviger zijn, gewoon door de manier waarop hij is gemaakt," zegt hij. "Op dezelfde manier, omdat de microarchitectuur van iemands botten verschilt van die van een ander, kan hun werkelijke sterkte heel verschillend zijn."
Khosla en andere osteoporose-onderzoekers bestuderen nieuwe beeldvormings- en computertechnieken waarmee ze in het bot kunnen kijken, en specifieke structurele kenmerken kunnen zien. Dit zal hen helpen om modellen te bouwen van de sterkte van de botten die kunnen helpen voorspellen welke patiënten de meeste kans hebben op breuken.
Een van die beeldvormingstechnieken is computertomografie (CT) van de wervelkolom en de heup. Onderzoekers nemen het driedimensionale beeld van het bot dat de CT-scan oplevert, en gebruiken een computermodelleringstechniek waarbij het beeld in kleine stukjes wordt opgedeeld. "Aan de hand van de dichtheid van elk stukje kun je de sterkte van elk stukje inschatten, en de totale sterkte van de structuur bepalen," zegt Khosla. "Afhankelijk van waar een bot het zwakst is, kan het meer of minder breukgevoelig zijn."
Dat wordt naar een hoger niveau getild in een nieuw instrument dat wordt gebruikt om osteoporose te bestuderen, de zogenaamde hoge-resolutie perifere kwantitatieve tomografie. Omdat het een hoger stralingsniveau gebruikt, kan het niet worden gebruikt bij de wervelkolom of in de buurt van vitale organen, maar het kan wel worden gebruikt om gebieden zoals polsbotten in beeld te brengen. "De resolutie met perifere scanners is goed genoeg dat je individuele structurele componenten kunt zien, die je veel meer informatie geven over de sterkte van het bot," zegt Khosla.
Hij voorspelt dat de perifere scanners, die misschien niet veel duurder zijn dan de huidige DEXA, binnenkort voor klinisch gebruik zullen worden goedgekeurd. Aangezien CT-scans aanzienlijk duurder zijn, zullen ze wellicht niet worden gebruikt als een op zichzelf staand screeninginstrument. Wanneer een patiënt echter om een andere reden een CT-scan ondergaat, is het relatief eenvoudig om tegelijkertijd botinformatie te verkrijgen.
"We moeten nog meer gegevens verzamelen over hoe deze hulpmiddelen het fractuurrisico voorspellen, maar de eerste resultaten zijn veelbelovend," zegt Khosla.
Inzicht in botopbouw
Bisfosfonaat medicijnen werden oorspronkelijk gezien als osteoporose behandelingen die hielpen bij de opbouw van botmassa. Maar het werd al snel duidelijk dat hier iets meer aan de hand was. Veel patiënten die bisfosfonaten nemen, zien slechts een bescheiden toename in botdichtheid -- niet meer dan 1% -- en toch hebben ze een veel grotere vermindering in hun risico op fracturen, tot wel 50%.
"Onderzoek heeft aangetoond dat er geen verband bestaat tussen de mate waarin deze medicijnen botmassa opbouwen en de vermindering van het risico op breuken," zegt Robert Heaney, M.D., professor in de geneeskunde aan het Osteoporosis Research Center aan de Creighton University School of Medicine in Omaha, Neb.
Wetenschappers realiseerden zich dat de medicijnen ook de snelheid van botopbouw vertraagden - het proces waarbij bestaande delen van het bot worden weggesneden en later worden vervangen door nieuw bot. Bij vrouwen in de menopauze verdubbelt die snelheid van botopbouw -- en verdrievoudigt ze tegen het begin van de 60er jaren.
"Stel je voor dat je je huis gaat verbouwen: eerst zet je een uitbouw aan de ene kant, maar voordat je die af hebt, besluit je de garage eruit te slopen, en voordat je die af hebt, besluit je een terras aan te leggen," zegt Heaney. "Je zou een vrij kwetsbaar huis hebben. Dat is wat er gebeurt met versnelde botopbouw."
Nu ze het belang van botopbouw begrijpen, proberen osteoporose-experts die kennis te gebruiken om risicofactoren voor osteoporose te voorspellen. Zij ontwikkelen instrumenten die bekend staan als biomarkers, chemische maatstaven voor de snelheid van botopbouw die kunnen worden gevonden in afscheidingen uit bloed of urine. Er zijn al biomarkers voor de snelheid van botopbouw die heel goed werken in grote bevolkingsonderzoeken, zegt Heaney, maar ze hebben nog geen markers die goed werken in de spreekkamer van de dokter, op het niveau van de individuele patiënt. Zodra nauwkeurigere biomarkers zijn ontwikkeld, kunnen deze en geavanceerde beeldvormingstechnieken ons begrip van wie het grootste risico loopt op osteoporose enorm verbeteren.
"Dit stelt ons in staat ons te richten op waar het probleem echt ligt: de overmatige remodellering die het bot broos maakt," aldus Heaney.
Nieuwe behandelingen voor osteoporose
Een paar jaar geleden, zag Heaney een 18 jarig meisje die een ernstig auto ongeluk had gehad. Ze was er vanaf gekomen met slechts een paar blauwe plekken, en röntgenfoto's toonden aan dat ze een ongewoon hoge botdichtheid had. Het bleek dat ook haar moeder een botdichtheid had die ver boven het gemiddelde lag. Heaney en zijn collega's van Creighton begonnen de hele familie te bestuderen - meer dan 150 mensen - en identificeerden uiteindelijk wat zij het "hoge botmassa gen" noemden.
Een bepaalde mutatie in dit gen zorgt ervoor dat het lichaam abnormaal hoge hoeveelheden aanmaakt van een eiwit dat LRP5 (low density lipoprotein receptor-related protein 5) wordt genoemd. LRP5 beïnvloedt hoeveel bot er wordt gevormd en onderhouden. "Geen van de mensen met het hoge botmassa gen had ooit iets gebroken, zelfs niet als ze van het schuurdak waren gevallen," zegt Heaney.
De identificatie van het gen voor hoge botmassa en de chemische signaalroute die daarbij betrokken is, heeft een hele reeks nieuwe mogelijkheden geopend voor de behandeling van osteoporose. "Het vooruitzicht hier is om een medicijn of medicijnen tegen osteoporose te ontwikkelen die het lichaam laten handelen alsof het die mutatie heeft, door meer bot op te bouwen," zegt Heaney. Hij gelooft dat geneesmiddelen die op deze route zijn gericht al bij mensen worden getest, maar dat het nog wel even kan duren voordat ze op de markt kunnen komen. "Omdat deze route niet alleen op botten, maar ook op andere delen van het lichaam werkt, moet je er zeker van zijn dat je medicijn elders geen onbedoelde resultaten oplevert.
Wetenschappers onderzoeken ook nieuwe verbindingen, zogenaamde vitamine D-analogen, als potentiële behandelingen voor osteoporose. Deze geneesmiddelen zijn in wezen een superieure versie van vitamine D-supplementen -- moleculen die zijn gewijzigd, gebaseerd op de structuur van vitamine D, om botverlies te minimaliseren en botvorming te maximaliseren.
Eén van deze geneesmiddelen, 2MD, heeft grote beloften getoond in diermodellen van osteoporose, en wordt nu bij mensen onderzocht. "Het stimuleert de botvorming enorm, en als we ook maar iets kunnen zien dat ook maar in de buurt komt van dezelfde resultaten bij mensen, zal dit enorm zijn," zegt Neil Binkley, MD, co-directeur van het klinisch centrum en onderzoeksprogramma voor osteoporose aan de Universiteit van Wisconsin-Madison. Een ander pluspunt: omdat het geneesmiddel gebaseerd is op vitamine D, voorspelt Binkley dat er geen ongewone bijwerkingen zullen zijn, en dat het zelfs de werking van het immuunsysteem kan stimuleren zoals natuurlijke vitamine D dat doet.
Een geneesmiddel dat dichter bij goedkeuring staat, is een experimentele behandeling genaamd denosumab. Deze injectie, die tweemaal per jaar wordt toegediend, bevindt zich nu in fase III van de klinische proeven en er is aangetoond dat de botdichtheid erdoor verbetert. Denosumab is gericht op een geheel nieuw doelwit voor osteoporose: een eiwit met de naam RANK-ligand. Dit eiwit speelt een sleutelrol in het proces waarbij cellen, osteoclasten genaamd, bot afbreken. En onderzoekers hopen dat het geneesmiddel zal helpen om het proces van botverlies in toom te houden met botvervanging. Denosumab zou eind 2008 al op de markt kunnen komen.
"Osteoporose is een vrij jong gebied," zegt Binkley. "Toen ik geneeskunde studeerde, stelde je de diagnose osteoporose pas nadat iemand een bot brak, net zoals we vroeger de diagnose hartziekte pas stelden na een hartaanval. We weten nu meer en we ontwikkelen betere middelen om osteoporose te diagnosticeren, te behandelen en te voorkomen."
